Patiënten met het Ter Haar syndroom hebben slecht gevormde botten, aangeboren hartdefecten, oogproblemen (glaucoom) en een huidflapje op de rug dat in de volksmond vaak een staartje wordt genoemd. Het Ter Haar syndroom (THS) is een ernstige ziekte: de patiënten overlijden meestal in hun kinder- of jeugdjaren aan ernstige hart- en vaatziekten of luchtweginfecties. Deze zeldzame aandoening werd begin jaren 80 voor het eerst beschreven door de kinderarts Ben ter Haar van het UMC St Radboud. Jaren later zagen Han Brunner en Ben Hamel van de afdeling Antropogenetica een kind met hetzelfde beeld. Dit kind bleek – als je acht generaties terugkeek - afkomstig van dezelfde stamboom als de door Ben ter Haar beschreven familie. Sindsdien heet de aandoening het Ter Haar syndroom. De oorzaak van het syndroom was tot dusver onbekend.

Onbekend genIn the American Journal of Human Genetics presenteren Zafar Iqbal en Hans van Bokhoven, afdeling Antropogenetica van het UMC St Radboud, de oorzaak van deze ernstige ziekte. In samenwerking met internationale onderzoeksgroepen ontdekten ze dat de ziekte veroorzaakt wordt door een mutatie in het SH3PXD2B gen. Van Bokhoven: “We vonden een onbekend gen, dat nog met geen enkele ziekte in verband was gebracht en waarvan ook de functie niet duidelijk was. Via een zoektocht op internet ontdekten we dat een Amerikaanse groep in het Burnham Institute in La Jolla aan hetzelfde gen werkte, maar dan bij muizen. Vanuit een hele andere invalshoek, namelijk om meer te weten te komen over kanker. We hebben contact gezocht en zijn vanaf dat moment gaan samenwerken.”

Steeds meer cellen hebben ´handjes´De Amerikaanse groep onder leiding van Sara Courtneidge onderzoekt communicatiepaden (pathways) in de kankercel. Een belangrijk eiwit in zo´n communicatiepad is het SRC-kinase. Van Bokhoven: “Dit kinase kan diverse genen activeren, waaronder het gen dat wij hebben ontdekt en dat zij TKS4 hebben genoemd. Wanneer dit TKS4 (of SH3PXD2B) gen door het kinase wordt geactiveerd, begint de cel met de aanleg van een eigen ´handje´, van een podosoom. In kankercellen worden die handjes - waarmee ze andere cellen binnendringen en waardoor de tumor zich verder ontwikkelt - invadopodia genoemd. In gezonde cellen noemen we het podosomen, maar in feite doen podosomen en invadopodia hetzelfde; ze zijn betrokken bij celmigratie, celsignalering, cel-celinteracties en de bouw van grotere structuren.”
Patiënten met THS hebben ernstige bot-, hart- en oogproblemen. Kennelijk zijn die problemen te wijten aan podosomen die niet goed functioneren. Iqbal: “Bij bot bestaat een delicate balans tussen aanmaak en afbraak en we weten inmiddels dat podosomen bij de afbraak een essentiële rol spelen. Ook macrofagen – de vreetcellen in ons lichaam die het afval opruimen – maken gebruik van podosomen. Maar pas recentelijk is ontdekt dat veel meer cellen van dergelijke handjes gebruik maken, bijvoorbeeld cellen in het oog, endotheelcellen in de vaatwand, hersencellen. Die lijst wordt snel langer.”

De groep van Van Bokhoven gebruikt nu ook het muismodel van de Amerikanen om meer inzicht in het Ter Haar Syndroom - én de werking van podosomen - te krijgen. “THS is een ontwikkelingsstoornis”, zeg Van Bokhoven. “Alle ziektesymptomen ontstaan waarschijnlijk omdat podosomen op een bepaald moment in de ontwikkeling niet goed functioneren. Bij de ontwikkeling van de muis hebben we inmiddels gekeken wanneer ´ons´ podosomen-gen actief is en op welke plaatsen. Tussen dag 10 en 14 is het heel actief bij de ontwikkeling van het hart. Dat is een goede verklaring voor de hartproblemen bij patiënten met THS en het feit dat hartfalen en plotselinge hartdood relatief vaak voorkomen. Ook andere symptomen van THS kloppen goed met de activiteit van het TKS4 gen tijdens de embryonale ontwikkeling.”.

Iqbal: “We hebben ook aangetoond dat TKS4 actief is in specifieke gebieden van het ontwikkelend brein. Onlangs is beschreven dat podosomen ook een rol spelen in de synaptische spleet, een nauwe ruimte tussen twee zenuwcellen. Op die plaats worden de elektrische signalen omgezet in biochemische signalen, waarmee de afstand tussen beide zenuwcellen wordt overbrugd. Het kan toeval zijn, maar bij diverse THS patiënten is sprake van mentale retardatie. We denken dat de ontdekking van dit gen de rol van podosomen in diverse belangrijke ziektebeelden nadrukkelijk op de kaart zet. Een belangrijk nieuw veld voor onderzoek is nu opengelegd.”

Bron: nieuwsbericht UMCN
Website: http://www.umcn.nl/OverUMCstRadboud/NieuwsEnMedia/archief/2010/April/Pages/GenetischeoorzaakTerHaarsyndroom.aspx
Datum: april 2010